¿Cómo lograr que las vacunas contra Piscirickettsia salmonis sean efectivas?

*Columna de opinión para Salmonexpert de José Andrés Gallardo, investigador y académico de la Pontificia Universidad Católica de Valparaíso.

Esta pregunta no me la he sacado de la cabeza en los últimos siete años, luego de observar de forma inesperada, en un ensayo de laboratorio, que los peces vacunados contra Piscirickettsia salmonis a los que tuve acceso, morían de piscirickettsiosis. Que las vacunas no funcionen contra P. salmonis tiene implicancias relevantes para la acuicultura de salmones en Chile, puesto que nos ha condicionado por años a ser vistos como una acuicultura poco sostenible, debido al uso sistemático de antibióticos para controlar los brotes epidémicos de este patógeno.

Como buen científico, curioso de las cosas extrañas, comencé a buscar la respuesta más plausible a este singular fenómeno, preguntando a mis colegas inmunólogos y leyendo la literatura disponible. Las respuestas de mis colegas fueron bien diversas y algunas bastante anecdóticas: “¿dónde leíste que sí funcionan?”, “las evaluamos todas y no funcionan”, “los peces no son humanos”, “es como darles un chamito”; mientras que las que encontré en la literatura fueron escasas, poco documentadas o simplemente inaccesibles, como los estudios de eficacia de vacunas que permiten el registro provisional de productos inmunológicos de salmones ante el SAG.

Antes de responder a esta pregunta, me gustaría señalar un par de cosas que aprendí al leer la reglamentación del SAG respecto del registro provisional de vacunas. Primero, aprendí que para que una vacuna consiga el registro provisional de productos inmunológicos del SAG, se debe demostrar que la vacuna tiene una eficacia, medida como RPS-60, mayor o igual a 70% si la vacuna se administra por vía oral o inyección, o mayor o igual a un 60% si se administra por inmersión. En términos absolutos, si yo quisiera introducir una vacuna administrada por vía oral al mercado, debería conseguir que mis peces vacunados mueran menos del 18% respecto del control no vacunado (1-(18/60)).

Aunque, para un neófito como yo, un RPS60 = 70 % está por debajo de lo que suponía debía conseguir una vacuna para comercializarse en Chile. Segundo, aprendí no se exige que la protección sea permanente, por lo que si es transitoria igual se puede obtener un registro provisional. Tercero, aprendí que, a veces, se exige demostración de eficacia en campo; es muy deseable, pero solo a veces se exige.

Pues bien, hecho este preludio responderé entonces a la primera parte de la pregunta de esta columna de opinión y lo haré desde la perspectiva del hospedero, o sea, del pez, agrupándolas en dos tipos: 1) Causas extrínsecas y 2) Causas intrínsecas.

Entre las causas extrínsecas, hay consenso en los últimos años de que, la coinfección de patógenos y, particularmente, la coinfección de Caligus rogercresseyi, es un factor clave en determinar la eficacia de las vacunas en campo. Este parásito es altamente prevalente en Chile, y su impacto en el sistema inmunológico de los peces es tan grande, que es capaz de anular casi por completo la protección añadida por las vacunas. Esto lo demostramos hace un par de años, junto a un grupo de investigadores nacionales e internacionales, en un “bonito paper” del año 2017. El tan anhelado RPS60 = 70% se alcanzó por unos días en la mitad del ensayo, pero al final del desafío la mortalidad del grupo vacunado y coinfectado por Caligus fue de un 95%. Los niveles de carga bacteriana en estos peces fueron sumamente elevados y superaron con creces a los del control de infección simple, lo que demostró que los peces vacunados no fueron capaces de lidiar contra la bacteria cuando Caligus está presente.

Entre las causas intrínsecas, una que genera bastante consenso, es que la protección otorgada por las vacunas no es permanente en el tiempo. Existen algunas evidencias de que los niveles de anticuerpos anti-P. salmonis declinan unos pocos meses después de la vacunación, dejando a los peces adultos susceptibles a este patógeno. No obstante aquello, que estos anticuerpos sean los que expliquen la protección otorgada por las vacunas, es un interesante asunto que aún no se ha demostrado científicamente.

Otra causa intrínseca, nueva, y demostrada recientemente por nuestro grupo de investigación en salmón Atlántico, es la existencia de diferencias genéticas entre familias, que determinan de forma significativa el éxito o fracaso de una vacuna (Figueroa y col. 2020). En nuestros estudios, encontramos evidencias de que, en algunas familias, la protección añadida por la vacuna puede incrementar de forma significativa la sobrevivencia de los peces en comparación con sus hermanos no vacunados; pero desafortunadamente, en otras familias, la protección añadida por la vacuna fue cero o incluso en algunos casos levemente negativa. Esto revela que los estudios de eficacia de vacunas deben considerar la heterogeneidad genética del hospedero.

Ahora bien, dado que las diferencias entre familias que observamos en nuestros estudios son heredables, es posible que mejoremos la eficacia de las vacunas mediante la selección artificial de peces vacunados resistentes a la infección por P. salmonis. Mejorar la eficacia de las vacunas ya se ha propuesto e implementado de forma exitosa para algunas enfermedades en animales de granja, por lo que, olvidando que los peces no son mamíferos, quizás es una alternativa viable de solución que necesita ser explorada.

Pero ante estos escenarios, ¿qué podemos hacer ahora para mejorar la eficacia de las vacunas?. Primero, liberar los estudios de eficacia de vacunas cada vez que se aprueba un registro provisional. Esto nos permitiría conocer de qué manera se ha estado evaluado la eficacia de la vacuna, si se ha simulado de forma adecuada una condición de campo o si se han incluido a los grupos más vulnerables de las poblaciones como recomienda la Organización Mundial de Sanidad Animal (OIE, por sus siglas en inglés). Segundo, implementar estrategias de selección genómica que permitan identificar y reproducir a peces que respondan de forma favorable a la vacunación. Y, por último, identificar cuál es el mecanismo inmunológico por el cual las vacunas están generando protección y si se consigue realmente el efecto rebaño, puesto que, aunque parezca increíble, aun no lo sabemos.

Luego de varios años de trabajo evaluando algunas de las vacunas comerciales disponibles, llego a la conclusión de que existen al menos dos factores que determinan la eficacia de las vacunas contra P. salmonis: Caligus rogercresseyi como factor extrínseco y la variabilidad genética del hospedero como factor intrínseco. Manejados de forma adecuada ambos factores, debería ser posible mejorar la eficacia de las vacunas, pero al menos por ahora eso es solo una esperanza.

Referencia:

Figueroa, C., Veloso, P., Espin, L. et al. Host genetic variation explains reduced protection of commercial vaccines against Piscirickettsia salmonis in Atlantic salmon. Sci Rep 10, 18252 (2020). https://doi.org/10.1038/s41598-020-70847-9